Analisi quantitativa delle relazioni dose-effetto: gli effetti combinati di più farmaci o inibitori enzimatici

È stato proposto un metodo generalizzato per analizzare gli effetti di più farmaci e per determinare la somma, il sinergismo e l’antagonismo. Le equazioni derivate e generalizzate si basano su principi cinetici. Il metodo è relativamente semplice e non è limitato dal fatto che le relazioni dose-effetto siano iperboliche o sigmoidali, che gli effetti dei farmaci si escludano a vicenda o che non siano esclusivi, che le interazioni tra ligandi siano competitive, non competitive o non competitive, che i farmaci siano agonisti o antagonisti o il numero di farmaci coinvolti. Le equazioni per i due metodi più ampiamente usati per analizzare il sinergismo, l’antagonismo e la sommatoria degli effetti di più farmaci, l’isobologram e i concetti di prodotto frazionario, sono state derivate e hanno dimostrato di avere limiti nelle loro applicazioni. Questi due metodi non possono essere utilizzati indiscriminatamente. Le equazioni alla base di questi due metodi possono essere derivate da un’equazione più generalizzata precedentemente sviluppata da noi (59). Si può dimostrare che l’isobologram è valido solo per farmaci i cui effetti si escludono a vicenda, mentre il metodo del prodotto frazionario è valido solo per farmaci reciprocamente non esclusivi che hanno curve iperboliche dose-effetto. Inoltre, nel metodo isobol, è laborioso trovare combinazioni appropriate di farmaci che producano una curva iso-efficace e il metodo del prodotto frazionario tende a dare indicazioni di sinergismo, poiché sottostima la somma dell’effetto di farmaci reciprocamente non esclusivi che hanno curve sigmoidali dose-effetto. Il metodo qui descritto è privo di queste carenze e limitazioni. Il disegno sperimentale semplificato proposto per l’analisi multipla di effetti farmacologici presenta i seguenti vantaggi: Fornisce un semplice diagramma diagnostico (ovvero il diagramma di effetto mediano) per valutare l’applicabilità dei dati e fornisce parametri che possono essere utilizzati direttamente per ottenere un equazione generale per la relazione dose-effetto; l’analisi che comporta la conversione logaritmica e la regressione lineare può essere prontamente eseguita con un semplice calcolatore elettronico programmabile e non richiede carta millimetrata o tabelle speciali; e la semplicità dell’equazione consente flessibilità di applicazione e l’uso di un numero minimo di punti dati. Questo metodo è stato utilizzato per analizzare i dati sperimentali ottenuti da sistemi enzimatici, cellulari e animali.